Трудноконтролируемое осложненное течение инфекционного эндокардита трикуспидального клапана вследствие несоответствия лечения клиническим рекомендациям с решающей ролью молекулярно-биологического исследования тканей клапана в этиологической диагностике

Введение

Внутривенное употребление психоактивных препаратов и иммуносупрессия, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), перенесенной новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), вирусным гепатитом С (ВГС) увеличивают риск и тяжесть течения инфекционного эндокардита (ИЭ) [1-4]. ИЭ — потенциально смертельное заболевание, требующее госпитализации с длительным курсом антибактериальной терапии (АБТ), часто в сочетании с кардиохирургическим лечением. В настоящее время диагностика ИЭ основывается на модифицированных критериях Duke, при этом идентификация возбудителя имеет решающее значение для выбора оптимальной этиотропной терапии, определяя благоприятный прогноз заболевания [1, 4]. Высокий процент ИЭ с отрицательными результатами традиционно применяемого микробиологического исследования крови диктует поиск высокоточных и чувствительных методов диагностики, таких, как полимеразная цепная реакция (ПЦР) [5]. Следует отметить, что несмотря на все трудности диагностики ИЭ, в реальной клинической практике соответствие ведения пациентов с ИЭ клиническим рекомендациям составляет не более 58% [6].

Описание клинического случая

Пациентка С. 47 лет с 20-летним стажем употребления внутривенных психоактивных препаратов, курящая, без предшествующего кардиологического анамнеза. Начало заболевания с марта 2021г., когда появилась лихорадка, максимально до 39,5^ОС, с ознобом и потливостью (рис. 1). Амбулаторное лечение азитромицином — без эффекта. С учетом лихорадки заподозрен и подтвержден COVID-19 (по компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки 1 стадия), тогда же выявлены положительные маркеры ВИЧ и ВГС, при эхокардиографии (ЭхоКГ) предположительно ИЭ трикуспидального клапана (ТК). Также известно, что в 2019 г. установлены 4 зубных имплантата без осложнений и АБТ, а незадолго до начала лихорадки подтверждает несколько внутривенных инъекций психоактивных препаратов.

При исследовании крови в первую госпитализацию: общевоспалительный синдром [С-реактивный белок (СРБ) 55,5 (0-5 мг/л), лейкоциты 13,7 (4-9×10⁹/л), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 43 (2-15 мм/ч)], анемия легкой степени тяжести [гемоглобин 95 (120-160 г/л)], сохранная функция почек [креатинин 73 (59-104 мкмоль/л), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI 85 (90-140 мл/мин/1,73 м²)]. Микробиологическое исследование крови для этиологической диагностики ИЭ не выполнялось. Проводилась терапия левофлоксацином 500 мг и дексаметазоном 8 мг внутривенно.

В апреле 2021 г. переведена в инфекционную больницу, где подтвержден диагноз ВИЧ-инфекции (стадия 3, субклиническая) и ИЭ ТК, двусторонняя полисегментарная септическая пневмония. За время госпитализации наблюдались нарастание воспалительных маркеров [СРБ с 12,8 до 56,5 мг/л, лейкоциты с 3,4 до 8,8×10⁹/л], прогрессирование анемии до средней степени тяжести (гемоглобин 73 г/л), но функция почек была сохранная [креатинин 50-52 мкмоль/л, СКФ по формуле CKD-EPI 111-110 мл/мин/1,73 м²]. При микробиологическом исследовании крови — роста нет; мочи — Klebsiella pneumoniae 10⁴ КОЕ/мл, резистентная к АБТ; мокроты — Klebsiella pneumoniae 10⁶ КОЕ/мл, чувствительная к меропенему, полимиксину, амикацину. ПЦР-исследование крови отрицательное. При ЭхоКГ: две вегетации ТК 14×10 и 19×12 мм, трикуспидальная регургитация (ТР) 3-4 степени.

Получала антиретровирусную терапию (АРВТ) (тенофовир, элсульфавирин, ламивудин); АБТ [ванкомицин 2 г/сут+тигециклин 0,1 г/сут со сменой на меропенем 3 г/сут+линезолид 1,2 г/сут+доксициклин 0,2 г/сут+амикацин 1 г/сут, с учетом данных микробиологического исследования мокроты], дексаметазон внутривенно, без отчетливого эффекта на течение пневмонии и ИЭ.

Для продолжения лечения ИЭ в конце мая 2021 г. пациентка переводится в кардиологический стационар, где с учетом сохраняющейся лихорадки проведена смена АБТ на меропенем 3 г/сут+ванкомицин 2 г/сут с дальнейшим переходом на цефазолин 8 г/сут+рифампицин 0,6 г/сут+флуконазол 150 мг. На фоне терапии впервые достигнута стойкая нормотермия и снижение воспалительных маркеров крови [лейкоциты с 9,7 до 6,0×10⁹/л, СРБ с 47,8 до 10 мг/л, прокальцитонин (PCT) 0,05 нг/мл], однако, при ЭхоКГ отмечено увеличение размеров вегетаций на ТК до 25×5 мм, появление легочной гипертензии (систолическое давление в легочной артерии 44 мм рт.ст.), увеличение ТР до 4 степени, расширение правого предсердия с нарастанием симптомов сердечной недостаточности (отеки, одышка), резистентных к проведению диуретической терапии. Учитывая тяжелую ТР и необходимость профилактики эмболических осложнений (размер вегетаций >20 мм) пациентка была переведена в кардиохирургический стационар в июне 2021 г. для дальнейшего оперативного лечения клапанной патологии.

При поступлении: температура тела 36,6^ОС. Одышка при незначительной нагрузке, отеки голеней и стоп. Дыхание жесткое, влажные мелкопузырчатые хрипы в нижних отделах обоих легких, частота дыхательных движений 22/мин. Систолический шум вдоль левого края грудины, частота сердечных сокращений 80/мин. Артериальное давление 110/75 мм рт.ст. Печень +3 см от края реберной дуги.

При исследовании крови: невыраженный общевоспалительный синдром [СРБ 1,54 мг/л, лейкоциты 6,2×10⁹/л, СОЭ 46 мм/ч, PCT — 0,04 нг/мл], гемоглобин 128 г/л, сохранная функция почек [креатинин 46,9 мкмоль/л, СКФ по формуле CKD-EPI 113 мл/мин/1,73 м²]. Коагулограмма и анализы мочи без особенностей. В двух последовательных (>12 часов) образцах крови при микробиологическом исследовании роста не выявлено, параллельное ПЦР-исследование крови (повторно) — результат отрицательный. ЭКГ без патологии.

Выполнена операция протезирования ТК биопротезом БиоЛАБ № 31 в условиях искусственного кровообращения (ИК). При микробиологическом исследовании ткани клапана роста не выявлено. При ПЦР-исследовании ткани клапана выявлена ДНК methicillin-susceptible Staphylococcus aureus (MSSA) в высокой концентрации (1,3×10⁶ копии/мл). При патогистологическом исследовании клапана подтверждена активность ИЭ: скопление колоний грамположительных микроорганизмов в толще клапана, лейкоцитов, единичных нитей фибрина.

В раннем послеоперационном периоде на фоне проводимого стандартного курса АБТ активного ИЭ (ванкомицин 2 г/сут+цефтриаксон 2 г/сут+флуконазол 150 мг) у пациентки сохранялась лихорадка в вечернее время, в анализах крови без динамики [лейкоциты 2,8×10⁹/л, СРБ 1,54 мг/л, СОЭ 60 мм/ч, PCT 0,04 нг/мл], КТ органов грудной клетки и послеоперационная рана без признаков воспалительных изменений. Обращало на себя внимание снижение фильтрационной функции почек с развитием острого повреждения почек (ОПП) 1 стадии [креатинин 129,1 мкмоль/л, СКФ по формуле CKD-EPI 43 мл/мин/1,73 м²]. Учитывая подозрение на рецидив ИЭ, пациентке выполнена чреспищеводная ЭхоКГ, при которой выявлена вегетация на биопротезе, в связи с чем, проведено повторное хирургическое лечение — репротезирование ТК биологическим протезом БиоЛАБ № 28, в условиях ИК. В последующем отмечалось рецидивирующее значительное накопление жидкости в полости перикарда, что потребовало проведения повторных пункций перикардиальной сумки и перикардэктомии.

Принимая во внимание результаты ПЦР-исследования тканей резецированного клапана, проведена смена АБТ на даптомицин 500 мг/сут+цефтриаксон 2 г/сут, что совместно с ранее проведенным повторным хирургическим лечением привело к терапевтическому успеху. Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии без признаков активности ИЭ и с полным восстановлением фильтрационной функции почек [креатинин 70 мкмоль/л, 89 мл/мин/1,73 м²].

Заключительный диагноз: Основной: Первичный инфекционный эндокардит ТК, вызванный MSSA, активная стадия. Операция протезирования ТК биопротезом БиоЛАБ № 31 на работающем сердце, в условиях ИК от 18.06.2021 по поводу трикуспидальной недостаточности. Операция репротезирования ТК биологическим протезом БиоЛАБ № 28, в условиях ИК от 16.07.2021 по поводу раннего протезного эндокардита.

Осложнения: НК 2Б. NYHA III ФК. Рецидивирующий экссудативный перикардит (постперикардиотомный). Операция двусторонней перикардэктомии от 11.08.2021. ОПП 1 стадии. Железодефицитная анемия легкой степени тяжести.

Сопутствующие заболевания: ВИЧ-инфекция, стадия 3, субклиническая. Хронический ВГС. Перенесенная COVID-19 (март 2021 г.).

Обсуждение

Представленное клиническое наблюдение представляет интерес по нескольким диагностическим и терапевтическим вопросам: соблюдение сроков диагностики ИЭ; правильность проведения этиологической диагностики; соответствие клиническим рекомендациям и своевременность назначения эмпирической АБТ; обоснованность выбора препарата для смены АБТ; своевременность определения показаний для хирургического лечения; правильность терапии после хирургического лечения; влияние дополнительных препаратов на течение заболевания.

Несмотря на трудности постановки диагноза ИЭ в стационаре COVID-19, учитывая сходство первых симптомов ИЭ ТК и COVID-19 (лихорадка, повышение воспалительных маркеров в крови, пневмония по данным компьютерной томографии), в данном клиническом наблюдении сроки своевременной диагностики соблюдены и диагноз ИЭ был заподозрен быстро. Однако в дальнейшем ни эмпирическая, ни последующая беспорядочная смена АБТ у пациентки (табл. 1) не соответствовали современным клиническим рекомендациям [1, 4], несмотря на типовой клинический сценарий ИЭ (внутривенные инъекции наркотических препаратов, высокая вероятность ассоциации с MSSA, типичная локализация на ТК), что сыграло решающую роль в отсутствии идентификации возбудителя из крови и драматично тяжелом осложненном течении ИЭ.

Показания к операции у пациентов с правосторонним ИЭ более строги, чем при левосторонней локализации: наличие правосторонней сердечной недостаточности с плохим ответом на диуретики, возникшей в результате тяжелой ТР; отсутствие эффекта от АБТ или бактериемия (например, ассоциированная с S.aureus, Pseudomonas aeruginosa), сохраняющаяся в течение 7 дней и более; наличие на ТК больших вегетаций >20 мм [1][4]. В данном клиническом наблюдении показания для оперативного лечения имелись задолго до проведенного вмешательства — еще в мае наблюдалось неконтролируемое течение инфекции и необходимость профилактики эмболических осложнений, в июне присоединилась сердечная недостаточность, которая и оставалась ведущей в клинике, однако операция проведена только в июле, что еще раз демонстрирует низкую приверженность врачей к клиническим рекомендациям и уже ранее было отмечено H. Tissot-Dupont и соавт. [6].

Одной из диагностических проблем в представленном клиническом наблюдении была сложность идентификации возбудителя ИЭ, позволившая бы своевременно назначить этиотропную терапию. В ряде исследований, посвященных этиологической диагностике ИЭ, отмечена низкая чувствительность и эффективность традиционно применяемого микробиологического исследования крови и клапана, отрицательные результаты в общей популяции встречаются от 2 до 71% случаев, у внутривенных наркоманов с ИЭ от 9,5% до 47,6% [1, 4, 7, 8]. Добавление молекулярно-биологического метода исследования (ПЦР), особенно тканей резецированных клапанов, в алгоритм этиологической диагностики ИЭ может значительно улучшить качество исследований [5][9]. Так, M. Halavaara и соавт. в 2020 г. провели исследование 313 случаев ИЭ у 291 пациента (повторный ИЭ в 22 случаях), доля лиц, употребляющие инъекционные психоактивные вещества и страдающих ИЭ составила 31% (n=97/291), микробиологическое исследование крови было отрицательно в 12,5% (n=39/313) случаев, из которых дополнительное применение серологического и ПЦР-исследования позволило выявить возбудитель еще в 30,8% (n=12/39) случаях из резецированных клапанов или эмболического материала [10]. Кроме того, у пациентов с предшествовавшей длительной АБТ идентифицировать ДНК возбудителя удается значимо чаще при исследовании ткани сердечного клапана методом ПЦР [5][9][10], как и в представленном клиническом наблюдении, что еще раз доказывает большую значимость молекулярно-биологических методов при ИЭ с отрицательными результатами микробиологического исследования.

Тяжесть и характер поражения клапана пациентки полностью согласуются с выявленным этиологическим агентом, MSSA, который связан с деструктивным течением ИЭ, имеет высокую вирулентность и способность поражать интактные клапаны. S.aureus, особенно MSSA, — наиболее частый (40-74% случаев) возбудитель ИЭ ТК у лиц, употребляющие внутривенные психоактивные вещества [1][4][8][11]. Неоднократные попытки в представленном наблюдении выявления возбудителя разными методами этиологической диагностики (культуральный и ПЦР-исследования крови) на всех этапах госпитального лечения оказались безуспешными, вероятно по причине низкой концентрации возбудителя в крови на фоне активной АБТ. Следует отметить, что пациентка имела типичный профиль ИЭ, определяющий высокую вероятность инфицирования MSSA и согласно киническим рекомендациям с первых дней ей должна была быть назначена антистафилококковая эмпирическая схема терапии. Несмотря на то, что единственным эффективным методом выявления возбудителя оказалось исследование тканей клапана методом ПЦР, оно лишь подтвердило исходные предположения об этиологии заболевания, которые, к сожалению, не были учтены ни на одном из этапов госпитализации при выборе эмпирической АБТ. Определение этиологии ИЭ для пациентки ключевым образом повлияло на тактику ведения со сменой терапии на этиотропную (комбинация даптомицина с цефтриаксоном, см. табл. 1), что совместно с хирургическим лечением привело к терапевтическому успеху.

Лица, употребляющие инъекционные психоактивные вещества более подвержены рецидиву ИЭ, чем пациенты с ИЭ без анамнеза употребления психоактивных препаратов [12]. Повторная операция на клапанах сердца при рецидиве ИЭ у лиц, употребляющих внутривенные психоактивные вещества ассоциируется с повышенным риском 30-дневной смертности (отношение шансов 2,22, 95% доверительный интервал 1,22–4,06; p=0,01) [11][12].

Развитие ОПП не является редким осложнением после операции на сердце: в исследовании X. Zeng и соавт. у 52,2% (n=433) пациентов развилось ОПП, в большинстве случаев 1 стадии, после кардиохирургического лечения [13]. В представленном наблюдении течение заболевания в послеоперационном периоде осложнилось ОПП 1 стадии на фоне рецидива ИЭ и повторных хирургических вмешательств с полным восстановлением фильтрационной функции почек к моменту выписки из стационара.

Кроме того, кардиохирургическое вмешательство у пациентки осложнилось постперикардиотомным синдромом (ПКС), который чаще всего протекает бессимптомно и имеет благоприятный прогноз, однако в 1-2% случаев это осложнение может оказаться жизнеугрожающим при развитии тампонады сердца [14]. Все применяемые медикаментозные препараты для лечения проявлений ПКС в настоящее время являются off-label и в целом, схема лечения соответствует лечению острого экссудативного перикардита. Основу лечения составляет назначение нестероидных противовоспалительных препаратов, а в качестве второй линии, в случае неэффективности терапии, возможно назначение глюкокортикоидов (ГК) [14]. В представленном случае проводилась терапия нестероидными противовоспалительными препаратами без значимого эффекта, однако, учитывая активный рецидивирующий ранний протезный ИЭ, назначение ГК было опасно и противопоказано. В случае развития тампонады сердца или клинически значимого экссудативного перикардита, резистентного к медикаментозному лечению, пациентам с ПКС для улучшения качества жизни рекомендуется выполнение перикардиоцентеза или перикардэктомии [14], что и было выполнено пациентке с положительным эффектом.

На прогноз ИЭ также влияет иммунный статус. ВИЧ-инфекция часто ассоциирована с употреблением инъекционных психоактивных веществ и играет особую роль в риске развития ИЭ. ВИЧ оказывает негативное влияние на выживаемость только при наличии тяжелой иммуносупрессии. Исследование, проведенное J. Pulvirenti и соавт., показало, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией и ИЭ с уровнем CD4-клеток <200 клеток/мм³, смертность была значительно выше, чем у пациентов с CD4-клетками >200 клеток/мм³ [1][4]. У представленной пациентки имелся благоприятный иммунный статус ВИЧ-инфекции (субпопуляция Т-цитотоксических клеток CD3+CD8+CD4-CD45+ составляла 904 клеток/мм³, иммунорегуляторный индекс CD4/CD8 0,42).

При назначении лекарственной терапии необходимо учитывать возможное нежелательное лекарственное взаимодействие АРВТ и АБТ. Нами было проанализировано взаимодействие всех назначенных пациентке препаратов на разных этапах госпитализации, среди которых выявлена нерекомендуемая комбинация амикацина с тенофовиром¹.

Помимо того, что сопутствующая COVID-19 может задерживать диагностику ИЭ, соответственно, влияя на прогноз и летальность от ИЭ, непосредственно COVID-19 сам по себе является фактором риска для ИЭ в результате развития воспалительной реакции и гиперкоагуляционного состояния, вторичных по отношению к COVID-19, а также может вызывать повреждение структур клапана [2]. Кроме того, при тяжелом течении COVID-19 часто назначаются ГК. В представленном клиническом наблюдении как минимум в двух стационарах назначался дексаметазон внутривенно с уже известным ИЭ осложненного течения, что явилось дополнительной причиной, повлиявшей на течение заболевания, которая могла спровоцировать активацию возбудителя за счет снижения иммунной активности.

Кроме того, было показано, что пациенты с активной инфекцией ВГС имеют значительно более высокую восприимчивость к инфекциям, вызванным S. aureus [отношение шансов =3,3, 95% доверительный интервал 1,1-9,8; p=0,03]. Смертность у пациентов с ИЭ, принимавших внутривенные психоактивные препараты, была значительно выше у пациентов с ВГС, чем у пациентов без ВГС (32% против 5%, p=0,0178) [3].

Таким образом, особенностью данного клинического наблюдения является трудно-контролируемое течение ИЭ ТК у пациентки с полиморбидным состоянием, способствующим ослаблению иммунного статуса (наркотическая зависимость, ВГС, сопутствующая ВИЧ-инфекция, перенесенная COVID-19), наличием множественных отягощающих факторов для прогрессирования инфекционного процесса (неверная стартовая эмпирическая АБТ, неоднократная и безосновательная смена АБТ, назначение ГК при активном ИЭ, нерациональные комбинации АБТ и АРВТ, несвоевременное определение показаний для хирургической коррекции), который осложнился ранним протезным ИЭ и рецидивирующим экссудативным перикардитом с последующими репротезированием и перикардэктомией. Принципиальной задачей было определение этиопатогенетического агента ИЭ для подбора оптимальной этиотропной АБТ, однако, несмотря на своевременно и неоднократно проведенное микробиологическое и ПЦР-исследования крови, идентифицировать возбудитель удалось только исследованием ткани иссеченного сердечного клапана методом ПЦР, учитывая результаты которого, произведена смена АБТ, что в совокупности с повторным хирургическим лечением привело к благоприятному исходу. Подчеркивается ценность комплексного лабораторного исследования крови и тканей резецированного клапана методами этиологической диагностики(микробиологический анализ + ПЦР) для выявления возбудителя ИЭ, а также необходимость следования клиническим рекомендациям на всех этапах ведения пациента с ИЭ, особенно при выборе АБТ, что позволит снизить количество случаев заболевания с неустановленной этиологией и привести к успеху лечения.

Заключение

Урок представленного клинического наблюдения — ценность следования клиническим рекомендациям на всех этапах ведения пациентки. Типовой клинический сценарий (молодая пациентка с внутривенной наркоманией, ВГС, ВИЧ-инфекцией, перенесенной COVID-19 и стафилококковым ИЭ ТК) на всех этапах стационарного лечения не сопровождался выбором адекватной эмпирической АБТ, несмотря на высокую вероятность связи с MSSA, что и определило трудности этиологической диагностики (снижение концентрации возбудителя в крови на фоне активной беспорядочной АБТ) и осложненное течение заболевания. Ключевую роль в определении этиологического диагноза ИЭ имело исследование ткани сердечного клапана методом ПЦР, определившее назначение правильной, этиотропной АБТ и успешный исход, однако для данной пациентки не имевшее дополнительного эпидемиологического значения, а лишь подтвердившее имевшиеся предположения об этиологии заболевания. Исследование ткани клапана методом ПЦР в добавление к традиционным микробиологическим методам, является ценным диагностическим исследованием, особенно при ИЭ неустановленной этиологии.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.